Eine Publikation des Department for Biomedical Research (DBMR) und des Bern Center for Precision Medicine (DCPM) der Universität Bern und des Inselspitals, Universitätsspital Bern erläutert die wissenschaftlichen Grundlagen der Resistenzbildung verschiedener Krebsarten. Es diskutiert die bekannten und möglichen Rollen von epigenetischen, genomischen und umweltbezogenen Störungen als Treiber der Resistenzbildung. Weiter fordern die Autoren ein vertieftes Verständnis der Wechselwirkung dieser Treiber um wirksamere Therapieansätze gegen resistent gewordene kleinzellige Tumoren entwickeln zu können.
Resistenzentwicklung
In der Publikation beschreiben Prof. Rubin und Kollegen wie Krebszellen sich unter dem Druck gezielter Therapien anpassen können. Überlebende Zellen weisen eine neue Erscheinungsform auf und sind gegenüber den vorherigen Therapien unempfindlich. Dieser als «Lineage Plasticity» bezeichnete Prozess führt zu einer Krebsform, die nicht mehr durch den anfänglichen onkogenen Treiber gesteuert wird, was zu einem Behandlungsversagen führt.
Zwei gute Beispiele für diesen Prozess sind der nichtkleinzellige Lungenkrebs (NSCLC) und der fortgeschrittene, metastasierte Prostatakrebs. Hier zeigt sich die Lineage Plasticity, wenn sich der Adenokarzinom-Phänotyp in eine neuroendokrine (NE) Erkrankung umwandelt. Die genauen molekularen Mechanismen, die an dieser NE-Transdifferentiation beteiligt sind, sind noch nicht bekannt. Bei kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) wird angenommen, dass die Plastizität von NE- zu NonNE-Phänotypen durch NOTCH-Signale gesteuert wird. Dieser Signalweg ist gut untersucht, spielt er doch bei der Entwicklung der meisten Gewebe in der embryonalen Entwicklung eine wichtige Rolle.
Neue Strategien
Prof. Mark Rubin stellt fest: «Im Bereich der Therapie von metastasiertem kleinzelligem Prostata- und Lungenkrebs sind die bisherigen Behandlungsmöglichkeiten sehr beschränkt. Der vernünftigste Ansatz besteht wohl darin, neue Biomarker und Medikamente zu entwickeln, die es erlauben Risikopatienten frühzeitig, vor dem Eintreten der Resistenzbildung zu erkennen.» Die Publikation führt einige neue Ansätze auf, die die Entwicklung einer solchen Strategie erlauben würden. Dabei würden einfache und komplexe Veränderungen im Genom, epigenetisches Neuprogrammieren und Instabilitäten des Genoms nach Veränderungen in der Mikro-Umwelt des Tumors eine wichtige Rolle spielen.
Krebsforschung in Bern gut aufgestellt
Die vertiefte Analyse der Resistenzbildung bei Prostata- und Lungenkrebs weist eindrücklich auf die Bedeutung einer vernetzten, interdisziplinären Arbeitsweise in der Krebsforschung hin. Prof. Adrian Ochsenbein, Klinikdirektor und Chefarzt der Universitätsklinik Bern für Medizinische Onkologie, betont: «Die zu bearbeitenden Fragestellungen reichen von onkologischen und hämatologischen Fragen bis hin zu Methoden der individualisierten Präzisionsmedizin und der Datenanalyse mittels Deep Learning. Damit wird die Bedeutung einer koordinierten und vernetzten Krebsforschung ersichtlich. Die Komplexität ist derart, dass nur noch hoch vernetzte, internationale Teams aus Spezialistinnen und Spezialisten Aussicht auf Erfolge im Aufspüren neuer, wirksamerer Therapiemethoden haben, die dann auch den Weg zu den Patienten finden.» Und Prof. Daniel Aebersold, Direktor des Tumorzentrums Bern UCI, ergänzt: «Der Medizinalstandort Bern ist gut aufgestellt, um der Komplexität der Aufgaben der Krebsforschung zu begegnen. So wurde 2019 das Center for Precision Medicine gegründet, und im Genomic Center Bern stehen topmoderne DNA-Sequenzierer im Einsatz. Neu kommt per Anfang 2021 das Center for Artificial Intelligence in Medicine CAIM hinzu, das die zahlreichen bestehenden Projekte bündeln und künftige Vorhaben noch stärker unterstützen wird. Dem Tumorzentrum Bern UCI kommt dabei die Rolle des Unterstützers patientennaher Forschung zu mit dem Ziel, die Behandlungsergebnisse zu verbessern sowie der Koordination und Vernetzung.»
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